Marianti Manggau
Untersuchungen zu Signalwegen von SPP in humanen Keratinozyten

Berlin 2002, 129 Seiten, € 32,80; ISBN 978-3-934479-73-9

Über das Buch:
In den letzten Jahren hat sich herauskristallisiert, dass der aktive Metabolit von Vitamin D3 1,25-(OH)2D3 nicht nur an der Regulation der Calciumhomoöstase beteiligt ist, sondern auch die Proliferation und die Differenzierung von hämatopoetischen und epithelialen Zellen beeinflusst. Bei humanen Keratinozyten inhibiert 1,25-(OH)2D3 das Zellwachstum und fördert die Differenzierung zu Korneozyten. Aufgrund dieser Eigenschaften dienen 1,25-(OH)2D3 sowie seine Analoga Calcipotriol und Tacalcitol zur örtlichen Behandlung der leichten bis mittelschweren Psoriasis vulgaris. Der Einfluss von 1,25-(OH)2D3 auf eine Vielzahl von Signalkaskaden, die an einem antiproliferativen Effekt beteiligt sein könnten, wurden bisher überprüft. Trotzdem ist der genaue Mechanismus, auf welche Weise das Secosteroid seine Wirkung vermittelt, bis heute nicht vollständig geklärt.

Eine große Bedeutung bei den Wirkungen von 1,25-(OH)2D3 wird Sphingolipid-Metaboliten zugeschrieben. Tatsächlich war die aktive Form des Vitamin D3 die erste Substanz, für die ein Einfluss auf Sphingolipide nachgewiesen wurde. In HL-60-Zellen führt 1,25-(OH)2D3 zur Hydrolyse des Membranlipids Sphingomyelin und damit zu der Bildung von Ceramiden. Tatsächlich besitzen Ceramide hinsichtlich Differenzierung und Inhibierung des Zellwachstums von HL-60-Zellen ähnliche Eigenschaften wie 1,25-(OH)2D3. Daher hat man postuliert, dass die Bildung von Ceramiden nach 1,25-(OH)2D3-Gabe essentiell für dessen Wirkung ist. Auch an Keratinozyten wurde der Einfluss von 1,25-(OH)2D3 auf den Sphingolipidmetabolismus näher untersucht. In Übereinstimmung mit den Ergebnissen an HL-60-Zellen konnte auch bei diesen epidermalen Zellen die transiente Bildung von Ceramiden nachgewiesen werden. Ceramide sind jedoch auch wirkungsvolle Induktoren des apoptotischen Prozesses. Demnach sollte man erwarten, dass 1,25-(OH)2D3 aufgrund seiner Ceramid-Bildung apoptotische Prozesse in Keratinozyten auslöst. Mehrere Studien belegen in der Tat, dass bei Keratinozyten der antiproliferative Effekt mit einer gesteigerten Apoptoserate verbunden ist.

In der vorliegenden Arbeit konnte nun aber eindeutig nachgewiesen werden, dass Inhibierung des Zellwachstums und Induktion der Apoptose nicht miteinander gekoppelt sind. In Einklang mit den beschriebenen Studien induziert zwar 1,25-(OH)2D3 Apoptose in Keratinozyten, allerdings finden apoptotische Vorgänge allerdings erst bei Konzentrationen über 1 µM statt. Die antiproliferative Wirkung dagegen liegt im nanomolaren Bereich von 1,25-(OH)2D3. Vor dem Hintergrund der publizierten apoptotischen Wirkung überraschte der hier gefundene antiapoptotische Effekt von 1,25-(OH)2D3. Diese Untersuchungen belegen eindeutig, dass 1,25-(OH)2D3 in physiologischen Konzentrationen eine zytoprotektive Wirkung in Keratinozyten besitzt. Werden die epidermalen Zellen mit 1,25-(OH)2D3 vorinkubiert, so ist die Apoptoserate drastisch verringert, wenn im Anschluss Apoptoseinduktoren zugefügt werden. Dabei ist die zytoprotektive Wirkung unabhängig vom Stimulus. In der vorliegenden Arbeit wurden UV-Strahlung, TNF- und Ceramide als Apoptoseinduktoren eingesetzt.